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Antifú ngicos. Estructura y función:


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1 Antifú ngicos. Dr. Nien Tsung Weng Huang. Entonces, cuál es la composición de la célula fúngica? Es eucariota, con núcleo definido. Se parece a la célula bacteriana en que dependiendo de la especie, algunas bacterias y hongos tienen pared celular. En el hongo la composición es diferente: tiene manoproteínas, beta glucanos y quitina. También tiene una membrana celular, con alto contenido de ergosterol. Los antifúngicos atacan: la pared, la síntesis de la membrana o la pared, la síntesis de ADN. Síntesis de componentes de la pared: la caspofungina, que está disponible en la CCSS, principalmente en el HNN. Afectan la síntesis de beta glucanos, como grupo son las equinocandinas. Afectan la membrana: la anfotericina B y la nistatina. Síntesis de la membrana: los azólicos antifúngicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol y todos sus amigos) y las alilaminas (terbinafina y naftifina). Síntesis de ADN: 5-fluorocitosina. Se transforma a 5- fluorouracilo, que es el que tiene actividad inhibitoria de la timidinato sintasa, ergo, inhibe la síntesis de ADN. Estructura y función: Los de arriba de la frontera son de uso sistémico, los de abajo son de uso local para onicomicosis y dermatofitos. Esto se explica obviamente porque los de uso local son estereoquímicamente enormes y no pasan bien las membranas: Vd oral pequeña.

2 De los azoles, los de arriba son triazoles (itraconazol, voriconazol y fluconazol). OJO: la griseofulvina se da VO, pero el efecto es local (se concentra en la capa córnea de la piel). La anfotericina B es anfipática: la parte no polar se pega al ergosterol. Historia. Antibiótico poliénicos (afectan función de membrana). Anfotericina B. Administración: diferentes vías, pero principalmente parenteral. La vía enteral se puede usar porque en fármacos cuya estructura química es muy compleja y su F oral es muy baja, van a actuar a nivel del lumen gastrointestinal. Existen otras formulaciones, como las tópicas y aun formulaciones intratecales para mejorar la acción en el SNC. Aunque existe esta vía intratecal, cuando hay micosis en SNC se asocia otro antifúngico, principalmente fluorocitosina. Formulación: hay forma convencional (C-AMB) y formulaciones lipídicas (L-AMB). La convencional viene suspendida en H2O y forma una especie de coloide. Se prefieren las lipídicas, que serían más afines por la membrana, pero en la CCSS hay solo C-AMB, básicamente porque es más barata. Efecto: es fungicida, el fármaco se acompleja en la membrana y lleva a la formación de poros que permiten la salida del contenido celular y muerte del bicho. Metabolismo hepático y excreción urinaria. Esta excreción urinaria es bifásica en el sentido de que en las primeras horas sale la gran mayoría y el resto

3 puede ir saliendo lentamente, en cuestión de meses. Se hacen ajustes de dosis en pacientes con deterioro de la función renal. La AMB tiene alta unión a proteínas. Este fármaco es de riesgo B en el embarazo. Efectos adversos: los hay ocasionados por la infusión: fiebre, escalofríos, vómitos, cefalea, PA, calambres, pero no una Rxn. alérgica. Se pueden paliar estos efectos: administrándolo lentamente, uso de esteroides, antihistamínicos, incluso se habla de premedicar con esteroides. Las otras reacciones adversas no son dependientes de la infusión, sino del fármaco como tal. Nefrotoxicidad, anemia y aracnoiditis (en vía intratecal). Las formas lipídicas disminuyen la nefrotoxicidad, pero no pasa eso con la toxicidad por la infusión, la cual aún puede ser mayor con formas lipídicas que adaptan conformación de discos. En el cuadro, Fungizone es C-AMB. Se puede trabajar en la toxicidad por infusión si se usan esteroides. Pueden estar expuestas a este tipo de bichos (micosis sistémicas) personas como las que van a las cavernas con murciélagos y a los gallineros clandestinos, pero esto es poco común. Nos interesan en general los inmunosuprimidos (adultos mayores, pacientes con quimioterapia o inmunosupresores ). Aparte de estas condiciones suelen asociar deterioro renal, y se preferiría las formas lipídicas, pero el costo lo dificulta. En cuanto a la cinética, es muy variable entre las formulaciones. La AMB precipita en soluciones que contienen sales, se usa en solución glucosada. Además, este medicamento es fotosensible, por lo que debe usarse en habitaciones oscuras o cubrir la bolsa del suero y el sistema de la venoclisis (cámara de goteo, tubo transportador, etc). Otro cuidado importantísimo es el calibre de la vía. El

4 problema es que por ejemplo, la C-AMB forma partículas en suspensión de hasta 0,4 um, por lo que líneas periféricas que fltran partículas menores de 0,22um reducen la cantidad de fármaco que ingresa a la sangre. Indicado en micosis sistémicas: aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, criptococosis, micosis pulmonar, histoplasmosis, mucormicosis, esporotricosis, ITU severa. Nistatina Igual o más toxica que la anfotericina b, por lo que no se utiliza por vía parenteral. Se utiliza vía oral con gotero. Se utiliza principalmente en candidiasis oral u orofaringe.se le indica al paciente que realice enjuagues ya que de esta manera podemos tratar cualquier otra lesión en la boca, y también se le dice que lo deglute por si hay lesiones inferiores. No es toxico a dosis terapéuticas. Tiene ínfima absorción en TGI por lo que sus efectos adversos se limitan a irritación local en TGI, mucosa/piel. Tiene afinidad al ergosterol y produce poros en la membrana de las células fúngicas. Tarea: La dosis, según UpToDate, tanto para adulto como para niño es de 400, ,000 UI, QID lo que equivale a 4-6 ml QID. Antibiótico no poliénicos Griseofulvina Su absorción aumenta con la ingesta de alimentos (grasos). Hay dos principales tipos una ultramicronizada y otra convencional. Se indica principalmente para dermatomicosis. Se administra vía oral y se absorbe bien. Tiene alta afinidad por células precursora de queratina, que se encuentran en la parte profunda. Entonces si bien es cierto el mecanismo de acción bacteriostático in vitro se debe a la afectación de microtúbulos, la acción en el cuerpo se debe gracias a la afinidad por las células precursoras de queratina. Lo que ocurre es que protegemos la capa profunda, por lo que se previene la internalización del hongo, además gracias al recambio celular de la epidermis el hongo será descamado porque no pudo penetrar la capa profunda. Tiene metabolismo hepático y excreción urinaria. Entre los efectos adversos están la cefalea, efectos en TGI y la hipersensibilidad (enfermedad del suero, hepatitis, fotosensibilidad). Es inductor de CYP por lo que hay que tener cuidado con anticonceptivos y demás. Los que siguen ya no son antibióticos

5 Flucitosina (5-FC) Se da vía oral. Muchas especies poseen la cistosina deaminasa, se afecta la síntesis de timidilato y posteriormente la síntesis de ADN. Es un efecto anti división celular. Se utiliza junto con anfotericina B para micosis en SNC como criptococos o candida. Se absorbe fácilmente vía oral y su concentración en SNC es de 2/3 de la concentración en sangre. No se administra solo porque se ocuparía mayor dosis y es muy tóxico contra cualquier célula en especial las de alto recambio. Hay efectos adversos a nivel de TGI, hematológicos y renales. El metabolismo es hepático y la excreción es urinaria. Azoles antifungicos Se subclasifican en imidazoles (2N) y triazoles (3N). Se administran vía oral, parenteral y tópica. Su metabolismo es hepático y la excreción es hepática y renal. Tiene efectos adversos en TGI, cefalea, hígado e hipersensibilidad. Se prefieren los triazoles por, 1. Los efectos adversos y 2. Eficacia, en cuanto a mayor espectro. Básicamente los imidazoles son de uso tópico con excepción talvez del ketoconazol pero tiene efectos adversos como hepatotoxicidad e interacción con los citocromos ya que inhibe la 14-α-desmetilasa. También tiene interacciones metabólicas endocrinas, afecta de manera importante hormonas esteroideas por lo que puede haber por ejemplo ginecomastia o disminución de la líbido. Los triazoles también tienen estas interacciones, lo que los diferencia es la interaccion hormonal menor, ya que la interaccion en cuanto a citocromos es importante para ambos grupos. Actúan inhibiendo la 14-α-desmetilasa, lo que deja sin conversión los metilesteroles por lo que no se produce ergosteroles. Además la acumulación de metilesteroles producen disrupción de la estabilidad de la membrana. Por esto todos los azoles tienen efecto fungostático y el efecto fungicida depende de la especie de hongo, además se ha visto que los triazoles tienen mayor accion fungicidad de por sí. Los que hay en la caja son: Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol.

6 Una alternativa para las infecciones en SNC es el fluconazol. Si no es en SNC se prefiere itraconazol por tener mayor espectro. Si hay afectación renal no se utiliza el fluconazol. Todos estos son triazoles. Son potentes inhibidores. Si se inhibe CYP3A4, inhiben un citocromo que se encarga de casi el 50% del metabolismo. Ya cuesta encontrar Ketoconazole pero es un inhibidor de CYP3A4. Más del 40% de los medicamentos utilizables en humanos que dependen del metabolismo de citocromos se van a ver afectados por estos estos azoles. EL VORICONAZOL ES D DE RIESGO DE EMBARAZO.

7 Entonces por ejemplo tenemos Warfarina. Qué pasa si la damos junto a un inhibidor del metabolismo de warfarina? Al metabolizarse menos se mantendría más la concentración y habría más efecto de warfarina. Al medirse el INR, estaría alto. (El rango normal para una persona sana es desde 0.9 hasta 1.3, y para personas en tratamiento con warfarina, 2.0 a 3.0, aunque el INR puede ser mayor en situaciones particulares, como para los que tienen una válvula cardíaca mecánica). También está Carbamazepina. Esa persona tendría más crisis o menos crisis? Esto no se puede saber. Lo que se puede saber es que va a tener mayor depresión central. El número de crisis no depende de cómo está la concentración. La Fexofenadina es un antihistamínico de segunda generación. Algunos de estos se asocian a prolongación de QT. Si no se metaboliza adecuadamente hay una mayor concentración y el riesgo aumenta. Glimepiride, es un secretagogo, una sulfunilurea. Si no se metaboliza el paciente podría presentar hipoglicemias. Hay un problema mayor, ya que la interacción es bidireccional. Los azoles dependen de citocromos para su metabolismo. Carbamazepina es un inductor, clínicamente se vería que hay una falla terapéutica, porque no alcanzó la concentración de azol. Del siguiente cuadro dijo: En el G&G, después de los 2 cuadros anteriores, hay un 3er cuadro muy interesante, denle un ojeadita... Es con cuáles medicamentos no asociar los azoles. Aparece por ejemplo un clopidogrel, revisen los que tienen mayor relevancia en cuanto a frecuencia de uso. Este es el cuadro, son algunas interacciones adicionales

8 Alilaminas Terbinafina Inhibe la escualeno epoxidasa, no es familia de citocromos, por lo que no tiene tantas interacciones. Se usa oralmente y en crema, se prefiere oral. Eficacia comparada con azoles es superior terbinafina oral. También se presentan un menor número menor de recaídas con terbinafina. Sin embargo tiene un costo mucho mayor, esa es su desventaja. El nombre de la crema comercial es Lamisil. Su uso en falla renal y hepática debe ser con sumo cuidado, pero esto también se presenta con los triazoles. No están disponibles en la CCSS, solo en la práctica privada, por su costo.

9 Micosis sistémicas Equinocandinas Caspofungina De los primeros que hubo. Es básicamente contra Aspergillus y Cándida donde se haya demostrado resistencia a todos y cada uno de los otros antifúngicos. Las equinocandinas inhiben la síntesis β-(1, 3)- glucanos (un componente de la pared). Efectos adversos: Flebitis (por la vía de administración), flushing, hepatotoxicidad. No está en LOM, pero sí se compra, en casos demostrados que se ocupen principalmente pediátricos. Además de caspofungina, existen otras dos equinocandinas: micafungina y anidulafungina (no le dio importancia a las propiedades de cada una). Micosis Tratamiento Alternativa Candidiasis sistémica Anfotericina B Criptococosis meníngea Anfotericina B + 5-FC* Fluconazol Aspergilosis sistémica Anfotericina B Blastomicosis Anfotericina B Histoplasmosis Anfotericina B Coccidioidomicosis Anfotericina B Paracoccidioidomicosis Anfotericina B Mucormicosis Anfotericina B Esporotricosis sistémica Anfotericina B Variable Dermatomicosis (Azoles orales o tópicos) Variable Candidiosis mucocutánea (Azoles orales o Nistatina tópicos) *5-FC como coadyuvante para disminuir la dosis y así la toxicidad de AnfoB) Aquí el Dr. dijo que había un hongo de estos que parecía Mickey Mouse, que si nos acordábamos cuál. Los busqué todos, y el único que se parece remotamente es Paracoccidioidomicosis.

10 Entonces como se ve en el cuadro anterior, para infecciones sistémicas se da más que todo Anfotericina B, y algunos triazoles. En criptococosis meníngea el triazol es Fluconazol. En las superficiales pues se da cualquiera. Antiparasitarios. Cap 50 y 51 G&G Capítulo 50: - Anfotericina B y Estibogluconato sódico (M1B) (leishmaniasis) - Metronidazol (protozoarios y bacterias anaerobias) Capítulo 51: nos vamos a enfocar en antihelmínticos. LOM: Benzimidazoles, Ivermectina Benzimidazoles: Albendazol (Zentel) M1B Mebendazol tiene un menor porcentaje de absorción en la administración oral, albendazol intermedio y tiabendazol el mayor. En Costa Rica prefieren Albendazol y en USA Mebendazol. Por qué? Porque la mayor absorción favorece combatir parásitos que no están luminales. Siendo Costa Rica un país tropical hay mayor probabilidad que hayan parásitos tisulares.

11 El albendazol por lo tanto tiene más efectos sistémicos que el mebendazol y por lo tanto mayor toxicidad. Cuántos días se da Albendazol? Para helmintiasis 1 día, dosis de 400mg. Para enterobiasis (produce prurito perianal) 1 dosis y se repite 1 dosis a las 2 semanas, por el ciclo de vida del enterobio. Para larva migrans mínimo 5 días. En la farmacia suelen dar la dosis de 3 días. Pero esto es un costo innecesario, porque la larva migrans tiene una lesión cutánea característica que se puede diagnosticar, y la mayoría de las personas no tienen esto, generalmente tenemos los clásicos helmintos. Efectos adversos: Albendazol: Puede causar toxicidad gastrointestinal. En pacientes con neurocisticercosis (consumo de la larva) se usa Albendazol como tratamiento. Para cisticercosis se usa Praziquantel. Por qué se prefiere Albendazol? El albendazol puede ser superior al praziquantel. En estudios clínicos comparativos, el albendazol fue equivalente o superior al praziquantel en la reducción del número de cisticercos vivos. Un reciente estudio doble ciego controlado con placebo mostró que el tratamiento con albendazol redujo de manera significativa las crisis convulsivas durante un seguimiento de 30 meses. CDC Mebendazol: Como su absorción es menor, se esperarían menos reacciones adversas. Tiabendazol M1B: Por su mayor absorción causa más toxicidad. De la transcri del año pasado IVERMECTINA M1B Tratamiento de elección en estrongiloidiosis y oncocercosis, además es un tratamiento alternativo en escabiasis. PIPERACINA Mientras que el albendazol se administra en una dosis única, la piperacina debe administrarse en dosis múltiples. PIRANTEL Tiene la desventaja de que es insuficiente cuando es usado como monoterapia contra trichuriosis. PRAZIQUANTEL Usado en el manejo de parasitosis por cestodos y trematodos. METRONIDAZOL M1B Es una prodroga que se activa por medio de una nitroreducción. En su forma activa hace que se formen constantemente radicales, causando En el material adicional provisto por el doctor, revisar Handbook : Dosis pediátricas: paginas Énfasis en: Categoría de riesgo en embarazo: Páginas : o Antibacerianos. o Antifúngicos. o Anparasitarios. o Antivirales.

12 toxicidad sobre parásitos y bacterias anaerobias. Efecto adverso más frecuente: sabor metálico. Pirimetamina: Para Toxoplasmosis. R2D Todos los anteriores son M1B, excepto Pirimetamina porque la toxoplasmosis ya no es de manejo en atención primaria.